修复人类DNA损伤 科学家从植物中找到新线索

　　包括人类在内的生物每天都会受到紫外线、自由基等化学物质的诱变，造成体内遗传物质的DNA损伤。在DNA损伤修复的过程中，会形成一个十字形的DNA接头，—— Holiday接头，必须将它拆开，这样染色体才能正确分离复制。然而，目前科学界还未能揭开负责“拆解”的解离酶的隐藏工作机制。

　　近日，福州大学生物制药光动力治疗技术国家与地方联合工程研究中心林中辉教授的一个研究团队在国际期刊《自然化学生物学》上发表的论文似乎发现了新的线索。课题组以植物叶绿体中的一种Holiday接头解离酶——MOC1为研究对象，首次揭示了MOC1的催化机制，为其他物种MOC1尚未解决的底物特异性识别机制提供了重要启示，为探索人类DNA损伤修复机制提供了重要线索。

　　目前还不清楚解离酶如何识别DNA。

　　“DNA是一种双螺旋生物大分子。这种双螺旋的基本单位是33，354个碱基对，就像铁路上的卧铺一样。在外界电磁辐射、自由基和各种化学物质的突变作用下，碱基会发生交联、断裂和结构改变，从而造成DNA损伤。”林中辉补充道，此外，即使没有外界因素的干扰，细胞本身在DNA复制过程中也会以一定的概率出错。

　　林中辉指出，如果DNA损伤不及时修复，生物体的遗传信息就会发生改变，即基因突变，从而导致个体生理和性状的改变甚至死亡。对于人体来说，基因突变会导致先天畸形和癌症。例如，在迄今发现的所有恶性肿瘤中，超过50%的癌细胞携带肿瘤抑制基因p53的突变。

　　即便如此，为什么大多数生物仍然保持着基因组的稳定性，正常生活?发现人体内有一个安全系统，可以一直监控和修复DNA。

　　假日链接器在这个过程中起着非常重要的作用。1964年，英国分子生物学家罗宾霍尔德首次发现了它。它是DNA同源重组损伤修复过程中受损DNA与模板DNA交叉形成的一种十字形DNA接头。

　　“DNA损伤修复完成后，必须在MOC1的作用下解离，才能使两条同源DNA双链分离，再次成为线性DNA。”林中辉解释说，因此，MOC1是包括噬菌体、细菌、真菌、植物甚至动物在内的细胞正常生长和稳定遗传所必需的关键酶，在完整的DNA损伤修复过程中起着非常重要的作用。

　　有研究表明，MOC1可以区分不同形状的DNA，如线形、三叉戟形和十字形，并能与Holiday接头特异性结合。此外，大多数MOC1在DNA序列的选择上非常严格。

　　“底物DNA序列的微小差异，甚至一个碱基的差异，都会导致其催化效率的巨大差异。”林中辉说，然而，到目前为止，MOC1对底物选择性的分子机制尚不清楚，这阻碍了我们对MOC1乃至整个DNA损伤修复过程的进一步了解。

　　三维结构揭示了MOC1的独特功能

　　据科技日报记者了解，针对上述问题，林中辉团队以植物叶绿体中的MOC1为研究对象。首先通过一系列生化实验确定了MOC1的特异性DNA底物序列，然后用X射线晶体学分析了MOC1蛋白及其与DNA底物复合物的晶体结构。

　　“这些晶体结构表明，MOC1蛋白在三维结构上与嗜热菌RuvC高度相似，进一步证明叶绿体起源于光合细菌共生理论。”林中辉说，研究还揭示了MOC1蛋白具有独特的能力，仿佛一双手抱住了MOC1的“腰”，MOC1对DNA序列的特异性识别是通过保守的碱基识别基序实现的。

　　此外，本研究还发现MOC1的活性中心可以同时结合两种金属离子，催化作用依赖于双金属离子的催化机理。该校李金玉教授课题组后来通过分子动力学模拟发现，MOC1序列的识别和选择与金属离子的配位有着密切的关系。

　　记者了解到，该研究结合了结构生物学、计算生物学和生物化学，不仅揭示了MOC1的催化机制，还针对核酸酶如何将DNA序列的微小差异转化为其催化活性的巨大差异这一科学问题，创新性地提出了双金属离子辅助的DNA序列特异性选择性机制。

　　“虽然本研究的内容是针对植物MOC1，但由于MOC1的催化机制在包括我们在内的动物体内非常相似，因此研究结果也将为探索人类DNA损伤的修复机制提供重要线索，希望最终能为克服人类相关疾病提供一定的理论依据。”